Инструкция 150mg

[a.tretyakov]

ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению лекарственного препарата
ГЕРЦЕПТИН®

Регистрационный номер
П N015932/01

Торговое наименование
Герцептин®

Международное непатентованное название
Трастузумаб

Лекарственная форма
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий

Состав
Один флакон с лиофилизатом для приготовления раствора для инфузий содержит:
активное вещество: трастузумаб –150 мг;
вспомогательные вещества: L-гистидина гидрохлорид – 3.36 мг, L-гистидин – 2.16 мг, *,*-трегалозы дигидрат – 136.2 мг, полисорбат 20 – 0.60 мг.

Описание
Лиофилизат от белого до светло-желтого цвета.
Восстановленный раствор - прозрачная или слегка опалесцирующая бесцветная или свет-ло-желтого цвета жидкость.

Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевое средство – моноклональные антитела.
Код АТХ [L01XC03]

Фармакологическое (иммунологическое) действие
Трастузумаб представляет собой рекомбинантные ДНК-производные гуманизированные моноклональные антитела, которые избирательно взаимодействуют с внеклеточным до-меном рецепторов эпидермального фактора роста человека 2 типа (HER2). Эти антитела представляют собой IgG1, состоящие из человеческих регионов (константные участки тя-желых цепей) и определяющих комплементарность мышиных участков антитела р185 HER2 к HER2.
Прото-онкоген HER2 или c-erB2 кодирует трансмембранный рецептороподобный белок с молекулярной массой 185 кДа, который структурно подобен другим членам семейства ре-цепторов эпидермального ростового фактора. Гиперэкспрессия HER2 обнаруживается в ткани первичного рака молочной железы (РМЖ) у 25-30% больных и в ткани распростра-ненного рака желудка у 6.8-42.6% больных. Амплификация гена HER2 приводит к гипер-экспрессии белка HER2 на мембране клеток опухоли, что в свою очередь вызывает посто-янную активацию рецептора HER2.
Исследования показывают, что больные раком молочной железы, у которых отмечена ам-плификация или гиперэкспрессия HER2 в ткани опухоли, обладают меньшей выживаемо-стью без признаков заболевания по сравнению с больными без амплификации или гипер-экспрессии HER2 в ткани опухоли.
Трастузумаб блокирует пролиферацию опухолевых клеток человека c гиперэкспрессией HER2 in vivo и in vitro. In vitro антитело-зависимая клеточная цитотоксичность трастузу-маба преимущественно направлена на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER2.
Иммуногенность
Антитела к трастузумабу были обнаружены у одной из 903 пациенток с РМЖ, получавших препарат в монотнрапии или в комбинации с химиотерапией, при этом явления аллергии на Герцептин® у нее отсутствовали.
Данные по иммуногенности при применении препарата Герцептин® для лечения рака же-лудка отсутствуют.

Фармакокинетика
Фармакокинетика трастузумаба изучалась у больных с метастатическим РМЖ и ранними стадиями РМЖ, а также у больных распространенным раком желудка. Специальных ис-следований по изучению межлекарственного взаимодействия не проводилось.
Рак молочной железы
При введении препарата в виде коротких внутривенных инфузий в дозе 10, 50, 100, 250 и 500 мг один раз в неделю фармакокинетика носила нелинейный характер. При увеличе-нии дозы клиренс препарата снижался.
Период полувыведения
Период полувыведения составляет 28-38 дней, следовательно, период выведения после отмены препарата - до 27 недель (190 дней или 5 периодов полувыведения).
Фармакокинетика трастузумаба на фоне равновесного состояния
Равновесное состояние должно быть достигнуто примерно через 25 недель.
При использовании популяционного фармакокинетического метода (двухкамерная мо-дель, модель-зависимый анализ) оценки данных исследований I фазы, II фазы и III фазы при метастатическом РМЖ медиана ожидаемой площади под кривой «концентрация-время» (AUC) в равновесном состоянии через 3 недели составила 1677 мг•день/л после введения 3 доз (2 мг/кг) еженедельно и 1793 мг•день/л при введении через 3 недели в дозе 6 мг/кг. Рассчитанные медианы максимальной концентрации (Cmax) составили 104 мг/л и 189 мг/л, а минимальной концентрации (Cmin) – 64.9 мг/л и 47.3 мг/л, соответственно. При использовании модель-независимого или «некамерного» метода анализа (non-compartmental analysis, NCA) средняя Cmin в равновесном состоянии к 13 циклу (37 неде-ля) составила 63 мг/л у пациенток с ранними стадиями РМЖ, получавшими трастузумаб в нагрузочной дозе 8 мг/кг, затем в поддерживающей 6 мг/кг, через 3 недели, и была сравнима с таковой у больных с мРМЖ, получавших трастузумаб еженедельно.
Клиренс
Типичный клиренс трастузумаба (для пациента с массой тела 68 кг) составил 0.241 л/сутки.
Объем распределения
Во всех клинических исследованиях объем распределения в центральной камере (Vc) со-ставлял 3.02 л, в периферической (Vp) – 2.68 л для типичного пациента.
Циркулирующий внеклеточный домен HER2- рецептора («слущивающийся» с клетки ан-тиген)
В сыворотке крови некоторых пациенток с РМЖ и HER2 гиперэкспрессией обнаружен циркулирующий внеклеточный домен HER2- рецептора («слущивающийся» с клетки ан-тиген). У 64% обследованных пациенток в исходных образцах сыворотки обнаружен «слущивающийся» с клетки антиген в концентрации, достигавшей 1880 нг/мл (медиана 11 нг/мл). Пациентки, имевшие высокий уровень концентрации «слущивающегося» с клетки антигена, вероятно, могли иметь более низкую Cmin. Однако у большинства пациенток с повышенным уровнем «слущивающегося» с клетки антигена при введении препарата еженедельно целевая концентрация трастузумаба в сыворотке достигалась к 6 недели. Значимой связи между исходным уровнем «слущивающегося» с клетки антигена и клини-ческим ответом не наблюдалось. Распространенный рак желудка
Фармакокинетика трастузумаба на фоне равновесного состояния
Для оценки фармакокинетики трастузумаба на фоне равновесного состояния у пациентов с распространенным раком желудка после введения трастузумаба в нагрузочной дозе 8 мг/кг, с последующим введением 6 мг/кг каждые 3 недели применялся нелинейный двух-камерный популяционный фармакокинетический метод с использованием данных иссле-дования III фазы.
Наблюдавшиеся уровни концентрации трастузумаба в сыворотке крови были ниже, таким образом, обнаружено, что общий клиренс препарата у пациентов с распространенным ра-ком желудка выше, чем у пациенток с РМЖ, получающих трастузумаб в той же дозе. Причина этого неизвестна.
При высоких концентрациях общий клиренс носит преимущественно линейный характер, а период полувыведения составляет около 26 дней.
Медиана предполагаемого показателя AUC (в равновесном состоянии в течение 3 недель-ного периода) составляет 1213 мг•сутки/л, медиана Cmax в равновесном состоянии – 132 мг/л, медиана Cmin – 27.6 мг/л.
Данные об уровне циркулирующего внеклеточного домена HER2- рецептора («слущи-вающийся» с клетки антиген) в сыворотке пациентов с раком желудка отсутствуют.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Отдельные фармакокинетические исследования у пациентов старческого возраста и паци-ентов с почечной или печеночной недостаточностью не проводились.
Старческий возраст
Как было продемонстрировано, возраст не влияет на распределение трастузумаба.

Показания
Рак молочной железы
Метастатический рак молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2:
- в виде монотерапии, после одной или более схем химиотерапии;
- в комбинации с паклитакселом или доцетакселом, в случае отсутствия предшествующей химиотерапии (первая линия терапии);
- в комбинации с ингибиторами ароматазы при положительных гормональных рецепторах (эстрогеновых и/или прогестероновых) у женщин в постменопаузе.
Ранние стадии рака молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2:
- в виде адъювантной терапии после проведения хирургического вмешательства, заверше-ния химиотерапии (неоадъювантной или адъювантной) и лучевой терапии;
- в комбинации с паклитакселом или доцетакселом после адъювантной химиотерапии доксорубицином и циклофосфамидом;
- в комбинации с адъювантной химиотерапией, состоящей из доцетаксела и карбоплатина.
Распространенный рак желудка
Распространенная аденокарцинома желудка или пищеводно-желудочного перехода с опу-холевой гиперэкспрессией HER2:
- в комбинации с капецитабином или внутривенным введением фторурацила и препара-том платины в случае отсутствия предшествующей противоопухолевой терапии по поводу метастатической болезни.

Противопоказания
Повышенная чувствительность к трастузумабу или любому другому компоненту препарата.
Беременность и период грудного вскармливания.
Детский возраст (эффективность и безопасность применения у детей не установлены).
Тяжелая одышка в покое, вызванная метастазами в легкие, или требующая поддерживаю-щей терапии кислородом.
С осторожностью применять при:
Ишемической болезни сердца, артериальной гипертензии, сердечной недостаточности, сопутствующих заболеваниях легких или метастазах в легкие, предшествующей терапии кардиотоксичными лекарственными средствами, в т.ч. антрациклинами/ циклофосфами-дом.

Способ применения и дозы
Тестирование на опухолевую экспрессию HER2 до начала лечения препаратом Герцеп-тин® является обязательным.
Герцептин® вводят только внутривенно капельно! Вводить препарат внутривенно струйно или болюсно нельзя!

Внимание!
Герцептин® не совместим с 5% раствором декстрозы из-за возможности агрегации белка.
Герцептин® нельзя смешивать или разводить вместе с другими лекарственными препара-тами.
Раствор препарата Герцептин® совместим с инфузионными пакетами, изготовленными из поливинилхлорида, полиэтилена и полипропилена.
Приготовление раствора
Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях.
Содержимое флакона с 150 мг препарата Герцептин® разводят в 7.2 мл стерильной воды для инъекций.
При растворении следует избегать избыточного пенообразования, последнее может за-труднить набор нужной дозы препарата из флакона.
Инструкция по приготовлению концентрата
1. Стерильным шприцем медленно ввести 7.2 мл стерильной воды для инъекций во фла-кон с 150 мг препарата Герцептин®, направляя струю жидкости прямо на лиофилизат.
2. Для растворения аккуратно покачать флакон вращательными движениями. Не встря-хивать!
При растворении препарата нередко образуется небольшое количество пены. Во избежа-ние этого необходимо дать раствору постоять около 5 минут. Приготовленный концентрат должен быть прозрачным и бесцветным или иметь бледно-желтый цвет.
Условия хранения приготовленного концентрата
Флакон со 150 мг препарата используется только однократно.
Концентрат раствора препарата Герцептин® физически и химически стабилен в течение 24 ч при температуре 2-8°С после растворения стерильной водой для инъекций. Не замораживать!
Разведение концентрата следует осуществлять непосредственно после его приготовления. В исключительных случаях концентрат может храниться не более 24 ч при температуре 2-8°С, если разведение концентрата происходило в контролированных и валидированных асептических условиях. При этом за условия хранения (правила хранения и продолжи-тельность) отвечает специалист, готовивший концентрат.
Инструкция по приготовлению раствора для инфузии
Определить объем раствора:
- необходимый для введения нагрузочной дозы трастузумаба, равной 4 мг/кг массы тела, или поддерживающей дозы, равной 2 мг/кг, определяется по следующей формуле:
масса тела (кг) х доза (4 мг/кг нагрузочная или 2 мг/кг поддерживающая)
Объем (мл) = -----------------------------------------------------------------------------------------------
21 (мг/мл, концентрация приготовленного раствора)
- необходимый для введения нагрузочной дозы трастузумаба, равной 8 мг/кг массы тела, или поддерживающей дозы, равной 6 мг/кг каждые 3 недели, определяется по следующей формуле:
масса тела (кг) х доза (8 мг/кг нагрузочная или 6 мг/кг поддерживающая)
Объем (мл) = ----------------------------------------------------------------------------------------------- 21 (мг/мл, концентрация приготовленного раствора)

Из флакона с приготовленным концентратом следует набрать соответствующий объем и ввести его в инфузионный пакет с 250 мл 0.9% раствора натрия хлорида. Затем инфузион-ный пакет следует осторожно перевернуть для перемешивания раствора, избегая пенооб-разования. Перед введением раствор следует проверить (визуально) на предмет отсутствия механических примесей и изменения окраски. Раствор для инфузий вводят тотчас после его приготовления.
В исключительных случаях приготовленный раствор для инфузии может храниться не бо-лее 24 ч при температуре 2-8°С, если разведение концентрата и приготовление раствора для инфузии происходило в контролированных и валидированных асептических условиях. При этом за условия хранения (правила хранения и продолжительность) отвечает специа-лист, готовивший раствор.
Инструкции по уничтожению неиспользованного препарата или с истекшим сроком год-ности
Попадание лекарственного препарата в окружающую среду должно быть сведено к мини-муму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утили-зации лекарственных препаратов.
Стандартный режим дозирования
Во время каждого введения трастузумаба необходимо тщательно наблюдать за пациентом на предмет появления озноба, лихорадки и других инфузионных реакций (в течение 6 ч после начала первой инфузии и в течение 2 ч после начала последующих инфузий). Дол-жен быть доступен набор для оказания экстренной помощи, а инфузию должен проводить медицинский специалист, опытный в лечении анафилаксии.
В случае появления инфузионных реакций инфузию прерывают. После исчезновения симптомов возможно возобновление инфузии.
Метастатический рак молочной железы
Еженедельное введение
Нагрузочная доза: 4 мг/кг массы тела в виде 90-минутной внутривенной капельной инфу-зии.
Поддерживающая доза: 2 мг/кг массы тела один раз в неделю. Поддерживающая доза вводится через 1 неделю после нагрузочной. Если предшествующая нагрузочная доза пе-реносилась хорошо, препарат можно вводить в виде 30-минутной капельной инфузии.
Альтернативное введение - через 3 недели
Нагрузочная доза: 8 мг/кг массы тела в виде 90-минутной внутривенной капельной инфу-зии.
Поддерживающая доза: 6 мг/кг массы тела каждые 3 недели. Поддерживающая доза вво-дится через 3 недели после нагрузочной. Если предшествующая нагрузочная доза перено-силась хорошо, препарат можно вводить в виде 30-минутной капельной инфузии.
Применение в комбинации с паклитакселом или доцетакселом
В клинических исследованиях паклитаксел или доцетаксел вводились на следующий день после введения препарата Герцептин® (рекомендации по дозированию см. в соответству-ющих инструкциях по медицинскому применению) или сразу же после последующего введения препарата Герцептин®, если при предшествовавшем введении Герцептин® пере-носился хорошо.
Применение в комбинации с ингибитором ароматазы
В клиническом исследовании Герцептин® и анастрозол вводились в день 1. Ограничений по времени введения препарата Герцептин® и анастразола не было (рекомендации по до-зированию см. в инструкции по медицинскому применению анастразола или других инги-биторов ароматазы).
Ранние стадии рака молочной железы
Еженедельное введение и введение через 3 недели
При введении через 3 недели нагрузочная доза: 8 мг/кг массы тела (в виде 90-минутной внутривенной капельной инфузии).
Поддерживающая доза: 6 мг/кг массы тела каждые 3 недели. Поддерживающая доза вво-дится через 3 недели после нагрузочной. Если предшествующая нагрузочная доза перено-силась хорошо, препарат можно вводить в виде 30-минутной капельной инфузии.
При еженедельном введении (в нагрузочной дозе 4 мг/кг массы тела, далее в поддержива-ющей 2 мг/кг массы тела один раз в неделю) совместно с паклитакселом после химиотера-пии доксорубицином и циклофосфамидом. Нагрузочная доза вводится в виде 90-минутной внутривенной капельной инфузии. Если предшествующая нагрузочная доза переносилась хорошо, препарат можно вводить в виде 30-минутной капельной инфузии.
Распространенный рак желудка
Введение через 3 недели
Нагрузочная доза: 8 мг/кг массы тела в виде 90-минутной внутривенной капельной инфу-зии.
Поддерживающая доза: 6 мг/кг массы тела каждые 3 недели. Поддерживающая доза вво-дится через 3 недели после нагрузочной. Если предшествующая нагрузочная доза перено-силась хорошо, препарат можно вводить в виде 30-минутной капельной инфузии.
Метастатический и ранние стадии РМЖ и распространенный рак желудка
Продолжительность терапии
В клинических исследованиях пациенты с метастатическим РМЖ или распространенным раком желудка получали Герцептин® до прогрессирования заболевания. Пациенты с ран-ними стадиями РМЖ должны получать терапию препаратом Герцептин® в течение 1 года (18 циклов при режиме через 3 недели) или до рецидива заболевания (в зависимости от того, что произойдет быстрее).
Пропуск в плановом введении
Если пропуск в плановом введении трастузумаба составил 7 дней или менее, следует как можно быстрее ввести препарат в обычной поддерживающей дозе (еженедельный режим: 2 мг/кг массы тела; режим каждые 3 недели: 6 мг/кг массы тела), не ожидая следующего планового введения. Далее вводить препарат в поддерживающей дозе (еженедельный ре-жим: 2 мг/кг массы тела; режим каждые 3 недели: 6 мг/кг массы тела) в соответствии с установленным графиком.
Если перерыв в введении препарата составил более 7 дней, необходимо снова ввести нагрузочную дозу трастузумаба (еженедельный режим: 4 мг/кг массы тела; режим каждые 3 недели: 8 мг/кг массы тела), в виде 90-минутной внутривенной капельной инфузии. Затем продолжить введение препарата в поддерживающей дозе (еженедельный режим: 2 мг/кг массы тела; режим каждые 3 недели: 6 мг/кг массы тела).
Коррекция дозы
В клинических исследованиях дозу препарата Герцептин® не снижали. В период возник-новения обратимой миелосупрессии, вызванной химиотерапией, курс терапии пре-паратом Герцептин® может быть продолжен после снижения дозы химиотерапии или временной ее отмены (согласно соответствующим рекомендациям в инструкциях по применению паклитаксела, доцетаксела или ингибитора ароматазы), при условии тщательного контроля осложнений, обусловленных нейтропенией.
Особые указания по дозированию
Пациенты старческого возраста
Данные свидетельствуют об отсутствии изменения распределения препарата Герцептин® в зависимости от возраста. В клинических исследованиях дозу больным старческого возраста не снижали.
Дети
Эффективность и безопасность применения у детей не установлены.

Побочное действие
В настоящее время наиболее серьезными и/или частыми нежелательными реакциями, о которых сообщалось при использовании препарата Герцептин®, являются кардиотоксич-ность, инфузионные реакции, гематотоксичность (в частности нейтропения) и легочные нежелательные явления.
Для описания частоты нежелательных реакций в данном разделе используется следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (не может быть вычис-лена на основе имеющихся данных). В рамках каждой группы нежелательные реакции представлены в соответствии со снижением серьезности.
Ниже представлены нежелательные реакции, о которых сообщалось при применении пре-парата Герцептин® как в монотерапии, так и в комбинации с химиотерапией в базовых клинических исследованиях и при постмаркетинговом использовании.
Частота указана в соответствии с максимально встречавшейся в базовых клинических ис-следованиях.
Инфекционные и паразитарные заболевания: часто – пневмония† (<1%), нейтропениче-ский сепсис, цистит, Herpes zoster, инфекции, грипп, назофарингит, синусит, инфекции кожи, ринит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, ро-жа, флегмона; нечасто – сепсис.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): неизвестно – прогрессирование злокачественного новообразования, прогресси-рование новообразования.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто – фебрильная нейтропения; часто – анемия, нейтропения, тромбоцитопения, снижение числа лейкоци-тов/лейкопения; неизвестно – гипопротромбинемия.
Нарушения со стороны иммунной системы: часто – гиперчувствительность; неизвестно – анафилактические реакции†, анафилактический шок†.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто – снижение массы тела, анорек-сия; неизвестно – гиперкалемия.
Нарушения психики: часто – тревога, депрессия, бессонница, нарушение мышления.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто – тремор1, головокружение, голов-ные боли; часто – периферическая невропатия, парестезии, мышечный гипертонус, сонли-вость, дисгевзия, атаксия; редко – парез; неизвестно – отек мозга.
Нарушения со стороны органа зрения: часто – сухость глаз, повышенное слезоотделение; неизвестно – отек диска зрительного нерва, кровоизлияние в сетчатку.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто – глухота.
Нарушения со стороны сердца: очень часто – снижение и повышение АД1, нарушение сердечного ритма1, сердцебиение1, трепетание1, снижение фракции выброса*; часто – сер-дечная недостаточность (застойная)† (2%), суправентрикулярная тахиаритмия†1, кардио-миопатия; нечасто – перикардиальный выпот; неизвестно – кардиогенный шок, перикар-дит, брадикардия, присутствующий ритм галопа.
Нарушения со стороны сосудов: часто – гипотензия†1, вазодилатация.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто – хрипы†1, одышка† (14%); часто – астма, кашель, носовое кровотечение, нарушение функции легких, фарингит, ринорея; нечасто – плевральный выпот†; редко – пневмонит; неизвестно – легочный фиброз†, респираторный дистресс†, респираторная не-достаточность†, инфильтрация легких†, острый отек легких†, острый респираторный дис-тресс синдром†, бронхоспазм†, гипоксия†, снижение насыщения гемоглобина кислородом†, отек гортани, ортопноэ, отек легкого.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – диарея, рвота, тош-нота, отек губ1, боли в животе; часто – панкреатит, диспепсия, геморрой, запор, сухость во рту.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто – гепатит, болезненность в области печени, гепатоцеллюлярное повреждение; редко – желтуха; неизвестно – пече-ночная недостаточность.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – эритема, сыпь, отек ли-ца1; часто – акне, алопеция, сухость кожи, экхимоз, гипергидроз, макуло-папулезная сыпь, нарушение структуры ногтей, зуд; неизвестно – ангионевротический отек, дерматит, кра-пивница.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто – арт-ралгия, мышечная скованность1, миалгия; часто – артрит, боли в спине, оссалгия, спазмы мышц, боль в области шеи.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто – заболевание почек; неиз-вестно – мембранозный гломерулонефрит, гломерулонефропатия, почечная недостаточ-ность.
Влияние на течение беременности, послеродовые и перинатальные состояния: неизвестно – олигогидрамнион, фатальная гипоплазией легких и гипоплазия почек у плода.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: часто – воспаление молоч-ной железы/мастит.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто – астения, боли в груди, озноб, слабость, гриппоподобный синдром, инфузионные реакции, боли, пирексия; часто – периферические отеки, недомогание, мукозит, отеки.
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто - ушиб.
† – нежелательные реакции, которые в сообщениях ассоциировались с летальным исходом.
1 – нежелательные реакции, которые в основном сообщались в ассоциации с инфузионны-ми реакциями. Точное процентное количество не установлено.
* – нежелательные реакции наблюдались при комбинированной терапии после антрацик-линов и в комбинации с таксанами.
В скобках представлен точный процентный показатель частоты для тех терминов, которые сообщались вместе с фатальным исходом с частотой «часто» или «очень часто». Уточнен-ный процентный показатель относится к общему числу этих явлений с фатальным исходом и без него.
Следующие нежелательные реакции сообщались в базовых клинических исследованиях с частотой ≥1/10 в любой из групп терапии без значимой разницы между группой терапии, содержащей Герцептин®, и группой терапии сравнения: летаргия, гипостезия, боли в ко-нечностях, боль во рту и глотке, конъюнктивит, лимфоедема, повышение массы тела, ног-тевая токсичность, костно-мышечная боль, фарингит, бронхит, дискомфорт в груди, боль в эпигастрии, гастрит, стоматит, вертиго, приливы, гипертензия, икота, ладонно-подошвенный синдром, боль в области молочных желез, онихорексис, одышка при физи-ческой нагрузке и дизурия.

Ниже представлена информация по отдельным нежелательным реакциям.
Инфузионные реакции, реакции похожие на аллергические и гиперчувствительность
Подсчитано, что около 40% пациентов, получающих Герцептин®, испытают инфузионные реакции в той или иной форме. Однако большинство инфузионных реакций являются лег-кими и умеренными по степени тяжести (по классификации NCI-CTC) и имеют тенден-цию возникать в начале лечения, т.е. во время 1, 2 и 3-ей инфузии, при последующих вве-дениях возникают реже. Реакции включают в себя (но не ограничиваются) следующие симптомы: озноб, лихорадку, сыпь, тошноту и рвоту, одышку и головную боль. Тяжелые анафилактические реакции, требующие немедленных дополнительных медицинских вме-шательств, чаще всего могут возникать во время первой или второй инфузии препарата Герцептин®, такие реакции ассоциировались с летальным исходом.
Кардиотоксичность
Кардиотоксичность (сердечная недостаточность) II-IV функционального класса по NYHA (классификация Нью-Йоркской Ассоциации Кардиологов) является частой нежелательной реакцией при применении препарата Герцептин® и ассоциировалась с фатальным исхо-дом. В 3 базовых клинических исследованиях применения трастузумаба в комбинации с адъювантной химиотерапией частота сердечной дисфункции 3/4 степени (симптоматиче-ская застойная сердечная недостаточность) не отличалась от таковой у пациенток, полу-чавших только химиотерапию (т.е. без препарата Герцептин®), и у пациенток, получавших таксаны и Герцептин® последовательно (0.3-0.4%). Частота была наибольшей у пациенток, получавших Герцептин® совместно с таксанами (2.0%).
Безопасность продолжения или возобновления терапии препаратом Герцептин® у пациентов, испытавших явления кардиотоксичности, не изучалась проспективно. Однако состояние большинства пациентов, испытавших сердечную недостаточность в базовых исследованиях, улучшилось при назначении стандартной терапии, которая включала диуретики, сердечные гликозиды, бета-блокаторы и/или ингибиторы ангио-тензинпревращающего фермента.
Большинство пациентов с кардиальными симптомами и признаками клинической пользы от терапии препаратом Герцептин® продолжили терапию без возникновения дополни-тельных клинически значимых кардиальных явлений.
Гематологическая токсичность
Очень часто возникала фебрильная нейтропения. Нежелательные реакции, возникающие часто, включают в себя анемию, лейкопению, тромбоцитопению и нейтропению. Частота возникновения гипопротромбинемии неизвестна. Риск нейтропении может быть несколь-ко выше при применении трастузумаба в комбинации с доцетакселом после терапии пре-паратами антрациклинового ряда.
Легочные явления
С применением препарата Герцептин® ассоциируются тяжелые нежелательные явления со стороны легких (в том числе с фатальным исходом). Данные реакции включают в себя (но не ограничиваются): инфильтраты в легких, острый респираторный дистресс синдром, пневмонию, пневмонит, плевральный выпот, респираторный дистресс, острый отек лег-ких и легочную недостаточность.

Передозировка
В клинических исследованиях случаев передозировки препарата не наблюдалось. Введе-ние препарата Герцептин® в разовых дозах более 10 мг/кг не изучалось. Препарат Герцеп-тин® в дозах ≤10 мг/кг переносился хорошо.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Специальные исследования лекарственных взаимодействий препарата Герцептин® не проводились.
В клинических исследованиях никаких клинически значимых взаимодействий с одновре-менно применяемыми препаратами (включая доксорубицин, паклитаксел, доцетаксел, ка-пецитабин или цисплатин) не отмечалось.
Герцептин® не совместим с 5% раствором декстрозы из-за возможности агрегации белка.
Герцептин® нельзя смешивать или растворять вместе с другими лекарственными препара-тами.
Признаков несовместимости между раствором препарата Герцептин® и инфузионными пакетами, изготовленными из поливинилхлорида, полиэтилена или полипропилена не наблюдалось.

Особые указания
Лечение препаратом Герцептин® следует проводить только под наблюдением онколога.
HER2 тестирование должно быть проведено в специализированной лаборатории, которая может обеспечить контроль качества процедуры тестирования.
Герцептин® должен использоваться у пациенток с метастатическим РМЖ или ранними стадиями РМЖ только при наличии опухолевой гиперэкспрессии HER2, определенной методом иммуно-гистохимической реакции (ИГХ), или амплификации гена HER2, опре-деленной методом гибридизации in situ (FISH или SISH). Следует использовать точные и валидированные методы определения.
Герцептин® должен использоваться у пациентов с метастатическим раком желудка только при наличии опухолевой гиперэкспрессии HER2, определенной методом ИГХ как ИГХ2+ и подтвержденной результатами SISH или FISH, или ИГХ3+. Следует использовать точ-ные и валидированные методы определения.
В настоящее время отсутствуют данные из клинических исследований о пациентах, по-лучавших Герцептин® повторно после применения в адъювантной терапии.
Инфузионные реакции, реакции похожие на аллергические и гиперчувствительность
Нечасто при введении препарата Герцептин® возникали серьезные инфузионные нежела-тельные реакции: одышка, гипотензия, хрипы в легких, гипертензия, бронхоспазм, супра-вентрикулярная тахиаритмия, снижение насыщения гемоглобина кислородом, анафилак-сия, респираторный дистресс, крапивница и ангионевротический отек. Большинство из них возникало во время инфузии или в течение 2.5 ч от начала первого введения. При воз-никновении инфузионной реакции следует остановить введение. Следует тщательно наблюдать за пациентом до устранения всех симптомов. У большинства пациентов наблюдалось устранение симптомов и в дальнейшем они получали инфузии препарата Герцептин®.
Эффективная терапия серьезных реакций заключается в применении ингаляции кислоро-да, бета-адреностимуляторов, глюкокортикостероидов. В редких случаях данные реакции ассоциировались с фатальным исходом. Риск развития летальных инфузионных реакций выше у пациентов с одышкой в покое, вызванной метастазами в легкие или сопутствую-щими заболеваниями, поэтому таким больным не следует проводить терапию препаратом Герцептин®.
Сообщались случаи, при которых после первоначального улучшения наблюдалось ухуд-шение состояния, а также случаи с отсроченным стремительным ухудшением состояния. Летальный исход возникал в течение часов или одной недели после инфузии. В очень редких случаях у пациентов появлялись симптомы инфузионных реакций или легочные симптомы (через более чем 6 ч после начала введения препарата Герцептин®). Следует предупредить пациентов о возможном отсроченном развитии этих симптомов и о необхо-димости немедленного контакта с лечащим врачом в случае их возникновения.
Явления со стороны легких
При применении препарата Герцептин® в пострегистрационном периоде регистрирова-лись тяжелые явления со стороны легких, которые иногда сопровождались летальных ис-ходом. Кроме того, наблюдались случаи интерстициальной болезни легких (ИБЛ), включая легочные инфильтраты, острый респираторный дистресс-синдром, пневмонию, пнев-монит, плевральный выпот, респираторный дистресс, острый отек легких и легочную не-достаточность. Факторы риска, ассоциированные с ИБЛ, включают: ранее проводимую или сопутствующую терапию другими анти-неопластическими препаратами, которые, как известно, связаны с ИБЛ (таксаны, гемцитабин, винорельбин и лучевая терапия). Данные явления могут возникнуть как во время инфузии (как проявления инфузионных реакций), так и отсрочено. Риск тяжелых реакций со стороны легких выше у пациентов с метастати-ческим поражением легких, сопутствующими заболеваниями, сопровождающимися одышкой в покое. Поэтому такие пациенты не должны получать препарат Герцептин®. Следует соблюдать осторожность, особенно у пациентов, получающих сопутствующую терапию таксанами, из-за развития пневмонита.
Кардиотоксичность
Сердечная недостаточность (II-IV функциональный класс по NYHA), отмечавшаяся после терапии препаратом Герцептин® в качестве монотерапии или в комбинации с паклитаксе-лом или доцетакселом, особенно после химиотерапии, содержащей антрациклины (доксо-рубицин или эпирубицин), может быть средней степени тяжести или тяжелого течения и в ряде случаев может привести к летальному исходу.
Больные, которым планируется назначение препарата Герцептин®, особенно те из них, которые ранее получали препараты антрациклинового ряда и циклофосфамид, должны вначале пройти тщательное кардиологическое обследование, включающее сбор анамнеза, физикальный осмотр, электрокардиографию, эхокардиографию и/или радиоизотопную вентрикулографию или магнитно-резонансную томографию (МРТ).
До начала лечения препаратом Герцептин® необходимо тщательно сопоставить возмож-ную пользу и риск от его назначения.
Герцептин® не следует назначать совместно с антрациклинами за исключением хорошо контролируемых клинических исследований, в которых проводится мониторинг функции сердца. У пациентов, которые ранее получали антрациклины, имеется повышенный риск развития кардиотоксичности при терапии препаратом Герцептин®, хотя этот риск ниже, чем при совместном применении. Поскольку период полувыведения препарата Герцеп-тин® составляет около 28-38 дней, препарат может находиться в крови до 27 недель после завершения терапии. У пациентов, которые получают антрациклины после завершения лечения препаратом Герцептин®, возможно повышение риска кардиотоксичности. По возможности врачи должны избегать назначения химиотерапии на основе антрациклинов в течение 27 недель после завершения терапии препаратом Герцептин®. При применении препаратов антрациклинового ряда следует проводить тщательный мониторинг функции сердца.
У пациенток с ранними стадиями РМЖ, получавших Герцептин® после химиотерапии на основе антрациклинов, наблюдалось повышение частоты симптоматических и бессимп-томных нежелательных явлений со стороны сердца по сравнению таковыми, получавши-ми химиотерапию доцетакселом и карбоплатином (режимы, не содержащие прапараты антрациклинового ряда). При этом разница была больше в случаях совместного примене-ния препарата Герцептин® и таксанов, чем при последовательном использовании.
Независимо от использовавшегося режима, большинство симптоматических кардиальных явлений возникало в первые 18 месяцев лечения. В одном из 3 проведенных базовых ис-следований (с медианой периода последующего наблюдения 5.5 лет) наблюдалось про-должительное увеличение кумулятивной частоты симптоматических кардиальных явлений или явлений, связанных со снижением фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ): у 2.37% пациенток, получавших Герцептин® совместно с таксанами после терапии антра-циклинами, по сравнению с 1% пациенток в группах сравнения (в группе терапии антра-циклинами и циклофосфамидом далее таксанами и в группе терапии таксанами, карбопла-тином и препаратом Герцептин®).
Поскольку больные на ранних стадиях РМЖ с установленной застойной сердечной недо-статочностью в анамнезе, не контролируемыми аритмиями высокого риска, стенокардией, требующей медикаментозного лечения, клинически значимыми пороками сердца, призна-ками трансмурального инфаркта миокарда по данным ЭКГ, плохо контролируемой арте-риальной гипертензией не принимали участие в клиническом исследовании, то информа-ция о соотношении польза/риск у таких пациентов отсутствует, и следовательно лечение препаратом таким пациентам не рекомендуется.
Следует рассмотреть проведение стандартного кардиологического обследования у паци-ентов со стандартными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (например, ожирение, гиперлипидемия, курение, артериальная гипертензия и др.) после исходного скрининга.
В ходе лечения препаратом Герцептин® необходимо исследовать функцию сердца каждые 3 месяца. Мониторинг функции сердца может помочь в выявлении пациентов с дисфунк-цией миокарда.
Для пациенток с ранними стадиями РМЖ оценку функции сердца следует проводить ис-ходно и повторять каждые 3 месяца во время терапии, каждые 6 месяцев после окончания терапии в течение 24 месяцев после последнего введения препарата. Пациенткам, полу-чающим химиотерапию, содержащую препараты антрациклинового ряда, рекомендуется и дальнейший мониторинг функции сердца: ежегодно в течение 5 лет после последнего вве-дения или дольше, если наблюдается продолжающееся снижение ФВЛЖ.
При бессимптомном нарушении функции сердца целесообразно более часто проводить мониторинг состояния (например, каждые 6-8 недель). При наличии продолжающегося снижения ФВЛЖ, даже в отсутствие клинических симптомов, необходимо рассмотреть целесообразность прерывания терапии препаратом Герцептин® при условии, что у кон-кретной пациентки она не дает явного клинического эффекта. При лечении больных с уже имеющейся симптоматической сердечной недостаточностью, артериальной гипертензией или установленной ишемической болезнью сердца, а у больных с ранними стадиями РМЖ и ФВЛЖ ≤55% следует проявлять особую осторожность.
При снижении ФВЛЖ на 10 пунктов от исходного значения и ниже 50%, терапию препа-ратом Герцептин® следует прервать и провести повторное исследование ФВЛЖ через 3 недели, если ФВЛЖ не улучшилась, терапию следует отменить, если только польза от его применения для конкретной пациентки существенно не превышает риск.
Следует направлять таких пациентов к кардиологу для обследования и наблюдения.
При появлении симптомов сердечной недостаточности в ходе терапии препаратом Гер-цептин® необходимо назначить стандартную терапию. У больных с клинически значимы-ми симптомами сердечной недостаточности терапию препаратом Герцептин® необходимо прервать, если только польза от его применения для конкретной пациентки существенно не превышает риск.
Безопасность продолжения или возобновления терапии препаратом Герцептин® у пациентов, испытавших явления кардиотоксичности, в проспективных исследованиях не изучалась. Однако, состояние большинства больных, у которых развивалась сердечная недостаточность в базовых исследованиях, улучшалось при проведении стандартной медикаментозной терапии, включающей мочегонные, сердечные гликозиды и/или ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. Большинство пациенток с кардиальными симптомами, у которых лечение препаратом Герцептин® эффективно, продолжали терапию препаратом Герцептин® без ухудшения состояния сердца.
Женщинам детородного возраста во время лечения препаратом Герцептин® и, как мини-мум, в течение 6 месяцев после окончания лечения необходимо использовать надежные методы контрацепции.
В случае наступления беременности необходимо предупредить женщину о возможности вредного воздействия на плод. Если беременная получает терапию препаратом Герцеп-тин®, то она должна находиться под тщательным наблюдением врачей разных специаль-ностей. Неизвестно влияет ли Герцептин® на репродуктивную способность у женщин. Ре-зультаты экспериментов на животных не выявили признаков нарушения фертильности или негативного влияния на плод.
Вскармливание грудным молоком не рекомендуется во время лечения и, как минимум, в течение 6 месяцев после окончания терапии препаратом Герцептин®.
Стерильная вода для инъекций, использующаяся для разведения содержимого флакона с 150 мг препарата Герцептин®, не содержит бензиловый спирт.

Влияние на способность управлять автомобилем и работу с механизмами
Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. В случае возникновения симптомов инфузион-ных реакций пациентам не следует управлять автомобилем или работать с механизмами до полного разрешения симптомов.

Форма выпуска и упаковка
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 150 мг
По 150 мг трастузумаба во флаконы, изготовленные из бесцветного стекла гидролитиче-ского класса I, укупоренные пробками из бутилкаучука, закрытые алюминиевыми колпач-ками и пластмассовыми крышками. По 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Условия хранения
Хранить при температуре 2-8°С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности
4 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек
По рецепту.

Владелец Регистрационного удостоверения
Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария
F. Hoffmann-La Roche Ltd, Grenzacherstrasse 124, 4070 Basel, Switzerland

Производитель
Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария
F.Hoffmann-La Roche Ltd, Grenzacherstrasse 124, 4070 Basel, Switzerland

Рош Диагностикс ГмбХ, Германия
Roche Diagnostics GmbH, Sandhofer Strasse 116, 68305 Mannheim, Germany

Зарегистрированные в России лекарственные формы препарата Герцептин®:
- лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий 440 мг в комплекте с растворителем – бактериостатическая вода для инъекций, содержа-щая 1.1% бензилового спирта (П N012038/01);
- лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 150 мг (П N015932/01).

Претензии потребителей направлять по адресу Представительства Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд.:
107031, Россия, г. Москва, Трубная площадь, д. 2
тел. (495) 229 29 99, факс (495) 229 79 99

В случае упаковки на ЗАО «ОРТАТ» претензии потребителей направлять по адресу:
157092, Россия, Костромская обл., Сусанинский р-н, с. Северное, мкр-н Харитоново
тел./факс (4942) 650-806